Los hallazgos del CRG abren la puerta a nuevas formas de predecir cómo evolucionarán los pacientes con este tipo de cáncer de sangre, que presenta resultados muy variables entre individuos. El equipo creó un sistema de puntuación basado en experimentos de laboratorio con ratones y registros de pacientes, buscando genes que se comportaran de manera consistente en ambos.
Identificaron seis genes que predicen de manera fiable la supervivencia. Algunos genes (CARMIL1, HOPX y ALDH1A1) mostraban más actividad en pacientes con malos pronósticos, mientras que otros (CALR, STAR y PHF19) tenían menos. La actividad colectiva de estos seis genes, denominada PHFScore, dividió a los pacientes en grupos con perspectivas de supervivencia claramente diferentes.
“"PHF19 por sí solo ya nos dice algo sobre cómo evolucionarán los pacientes, pero combinarlo con otros cinco genes es una mejora drástica que nos da información más precisa para el pronóstico de la LMA."
Los investigadores sugieren que esta puntuación podría contribuir al desarrollo de futuras pruebas pronósticas. Medir estos seis genes es más sencillo y económico que analizar un perfil genético más amplio, un procedimiento que ya se realiza en pacientes con sospecha de LMA mediante muestras de médula ósea.
Algunos de estos genes no se habían relacionado nunca antes con el cáncer de sangre y podrían convertirse en nuevos objetivos terapéuticos. "Estos genes no se han descrito en la leucemia ni siquiera en cómo se forma la sangre. Aún no sabemos qué hacen allí, y eso es precisamente lo que los hace valer la pena explorar", afirma el Dr. Gianni Gamarra, primer autor del estudio.
La investigación se centró inicialmente en el gen PHF19, que pertenece a una familia de genes que mantienen otros genes inactivos, un mecanismo celular durante el proceso de diferenciación de un estado inmaduro a maduro. Se cree que este gen suprime la formación de cáncer de sangre.
Estudios anteriores del laboratorio de Luciano Di Croce mostraron que los ratones sin este gen manifestaban una condición similar al síndrome mielodisplásico, donde las células sanguíneas no maduran correctamente y se acumulan en el cuerpo sin llegar a ser cancerosas. "La leucemia se desarrolla por etapas, a medida que una célula acumula defectos", explica Gamarra. "Perder PHF19 no causa leucemia por sí solo, pero ya es un paso en esa dirección".
El estudio analizó qué sucede cuando la leucemia se origina en células con condiciones iniciales similares. Los investigadores introdujeron un gen causante de leucemia en células sanguíneas de ratón con y sin PHF19. Las células sin el gen formaron más colonias en el laboratorio y, cuando se trasplantaron a ratones, arraigaron más fácilmente, manteniéndose en un estado inmaduro similar a las células madre.
"Las células sanguíneas forman una jerarquía", señala Gamarra. "En la parte superior están las células madre, que son plásticas y podrían convertirse en casi cualquier cosa. A medida que bajan, maduran y adquieren una identidad fija. Cuanta más plasticidad mantiene un cáncer, más maligno tiende a ser".
Esta plasticidad hizo que las células fueran más difíciles de tratar. Las células sin PHF19 ignoraron en gran medida los efectos de los fármacos de quimioterapia, utilizados habitualmente para empujar las células leucémicas hacia un estado maduro, una estrategia médica contra la enfermedad donde las células se quedan atascadas en su desarrollo y se multiplican sin control.
Para comprobar si su modelo de ratón reflejaba la enfermedad humana, los investigadores compararon los genes activados y desactivados tanto en las células de ratón como en datos generados en estudios humanos. El mismo patrón apareció en conjuntos de datos de pacientes.
Entre los adultos jóvenes tratados para LMA, aquellos con los niveles más bajos de PHF19 sobrevivieron menos tiempo que los que tenían los niveles más altos. También tuvieron menos probabilidades de entrar en remisión después de la quimioterapia estándar, con menos de la mitad lográndolo, en comparación con hasta el 85% de los pacientes con los niveles más altos.
“"Los pacientes tienen leucemia avanzada, así que estamos comparando ratones y humanos en etapas muy diferentes de la enfermedad, pero los datos moleculares apuntan en la misma dirección, lo que da mucha fuerza a nuestro modelo."
El estudio tardó cinco años en completarse y fue liderado por Luciano Di Croce y Gianni Gamarra en el CRG, con la experiencia en células individuales del grupo de Lars Velten y el apoyo tecnológico de la Unidad de Genómica y la Unidad de Citometría de Flujo del CRG.
