En el caso del sarcoma de Ewing, una proteína anómala resultante de la fusión de dos genes puede activar regiones repetitivas del ADN, convirtiéndolas en elementos reguladores de genes. Este proceso es una característica molecular destacada y contribuye significativamente al desarrollo del tumor.
Liderado por el Dr. Cayetano González, Profesor (emérito) de Investigación ICREA en el IRB Barcelona, y en colaboración con el Dr. Jaume Mora, investigador del Pediatric Cancer Center Barcelona del Hospital Sant Joan de Déu, el estudio ha descrito cómo esta activación puede ocurrir incluso sin que las proteínas estén fusionadas. La investigación, llevada a cabo en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, señala la colaboración entre dos proteínas como requisito fundamental para activar estas regiones del ADN.
Estudios previos ya habían observado que proteínas de la familia ETS podían activar estas secuencias (microsatélites GGAA) en cáncer de próstata y leucemia linfoblástica aguda de células B, pero el mecanismo sin proteínas de fusión no estaba claro.
El equipo introdujo diferentes proteínas ETS humanas relacionadas con el cáncer en Drosophila. Una de ellas, ETV4, previamente implicada en cáncer de próstata, activó de manera robusta los microsatélites GGAA en ciertos tejidos de la mosca. "Que este mecanismo funcione también en la mosca indica que se ha conservado a lo largo de una enorme distancia evolutiva y refuerza la posible relevancia de la activación anómala de estas regiones del ADN en tumores más allá del sarcoma de Ewing", explica el Dr. Cayetano González.
El uso de Drosophila permitió superar una dificultad experimental: mientras que en humanos hay tres proteínas similares de la familia FET (FUS, EWSR1, TAF15) que se compensan, la mosca tiene una sola proteína equivalente, Cabeza (Caz). Al reducir los niveles de Caz, la activación por ETV4 disminuyó drásticamente, y la introducción de la proteína humana EWSR1 recuperó la actividad.
"Que una proteína capaz de activar estas regiones silenciosas del ADN en células tumorales humanas también pueda hacerlo en células de mosca refuerza el valor de Drosophila como modelo para investigar cómo se activan estas regiones y qué otras proteínas participan en este proceso", señala la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral del IRB Barcelona y primera autora del estudio.
Los resultados ayudan a explicar una diferencia clave respecto al sarcoma de Ewing: mientras que en este tumor los componentes FET y ETS están unidos en una única proteína de fusión, ETV4 necesita colaborar con una proteína FET independiente. La proteína de fusión del sarcoma de Ewing puede hacerlo sin depender de Caz.
El equipo también comprobó que ETV6, una proteína que frena este proceso en células humanas, bloquea la actividad de ETV4 en la mosca, confirmando la conservación de componentes clave del mecanismo entre especies. "Entender cómo estas regiones del ADN se pueden activar fuera del contexto clásico del sarcoma de Ewing nos puede ayudar a comprender mejor mecanismos que también aparecen alterados en otros tipos de cáncer", indica el Dr. Jaume Mora.
El trabajo ha contado con financiación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), el Ministerio español de Ciencia e Innovación, la Agencia Estatal de Investigación y la Fundació Sant Joan de Déu per la Recerca.
