En el cas del sarcoma d’Ewing, una proteïna anòmala resultant de la fusió de dos gens pot activar regions repetitives de l’ADN, convertint-les en elements reguladors de gens. Aquest procés és una característica molecular destacada i contribueix significativament al desenvolupament del tumor.
Liderat pel Dr. Cayetano González, Professor (emèrit) d’Investigació ICREA a l’IRB Barcelona, i en col·laboració amb el Dr. Jaume Mora, investigador del Pediatric Cancer Center Barcelona de l’Hospital Sant Joan de Déu, l'estudi ha descrit com aquesta activació pot ocórrer fins i tot sense que les proteïnes estiguin fusionades. La investigació, duta a terme en la mosca de la fruita Drosophila melanogaster, assenyala la col·laboració entre dues proteïnes com a requisit fonamental per activar aquestes regions de l'ADN.
Estudis previs ja havien observat que proteïnes de la família ETS podien activar aquestes seqüències (microsatèl·lits GGAA) en càncer de pròstata i leucèmia limfoblàstica aguda de cèl·lules B, però el mecanisme sense proteïnes de fusió no estava clar.
L'equip va introduir diferents proteïnes ETS humanes relacionades amb el càncer en Drosophila. Una d'elles, ETV4, prèviament implicada en càncer de pròstata, va activar de manera robusta els microsatèl·lits GGAA en certs teixits de la mosca. "Que aquest mecanisme funcioni també en la mosca indica que s’ha conservat al llarg d’una enorme distància evolutiva i reforça la possible rellevància de l’activació anòmala d’aquestes regions de l’ADN en tumors més enllà del sarcoma d’Ewing", explica el Dr. Cayetano González.
L'ús de Drosophila va permetre superar una dificultat experimental: mentre que en humans hi ha tres proteïnes similars de la família FET (FUS, EWSR1, TAF15) que es compensen, la mosca té una sola proteïna equivalent, Cabeza (Caz). En reduir els nivells de Caz, l'activació per ETV4 va disminuir dràsticament, i la introducció de la proteïna humana EWSR1 va recuperar l'activitat.
"Que una proteïna capaç d’activar aquestes regions silencioses de l’ADN en cèl·lules tumorals humanes també pugui fer-ho en cèl·lules de mosca reforça el valor de Drosophila com a model per investigar com s’activen aquestes regions i quines altres proteïnes participen en aquest procés", assenyala la Dra. Cristina Molnar, investigadora postdoctoral de l’IRB Barcelona i primera autora de l’estudi.
Els resultats ajuden a explicar una diferència clau respecte al sarcoma d’Ewing: mentre que en aquest tumor els components FET i ETS estan units en una única proteïna de fusió, ETV4 necessita col·laborar amb una proteïna FET independent. La proteïna de fusió del sarcoma d’Ewing pot fer-ho sense dependre de Caz.
L'equip també va comprovar que ETV6, una proteïna que frena aquest procés en cèl·lules humanes, bloqueja l'activitat d'ETV4 en la mosca, confirmant la conservació de components clau del mecanisme entre espècies. "Entendre com aquestes regions de l’ADN es poden activar fora del context clàssic del sarcoma d’Ewing ens pot ajudar a comprendre millor mecanismes que també apareixen alterats en altres tipus de càncer", indica el Dr. Jaume Mora.
El treball ha comptat amb finançament del Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), el Ministeri espanyol de Ciència i Innovació, l’Agencia Estatal de Investigación i la Fundació Sant Joan de Déu per la Recerca.
