La recerca, liderada per l'Institut de Biotecnologia i de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) i la Universitat de Washington als Estats Units, se centra en la proteïna transtiretina (TTR). Les mutacions genètiques provoquen el mal plegament i l’agregació de TTR, que s’acumula com a fibres amiloides en diversos teixits, causant l'amiloïdosi per transtiretina (ATTR), un conjunt de trastorns progressius i fatals.
Tot i que l'estudi en alta resolució mitjançant difracció per raigs X ha permès determinar més de 300 estructures de TTR, aquestes ofereixen només una imatge estàtica de la proteïna. Els fàrmacs aprovats actualment presenten una activitat genèrica i no proporcionen una resposta terapèutica específica per a les diverses variants fenotípiques de la malaltia, posant de manifest la necessitat de dissenyar nous estabilitzadors adaptats a cada mutació concreta.
“"Aplicant l’espectrometria de masses (MS) combinada amb dues tècniques bioquímiques, com són l’intercanvi hidrogen-deuteri (HDX) i l’oxidació fotoquímica ràpida de proteïnes (FPOP), hem pogut observar els canvis en la conformació induïts tant per les mutacions com per la unió dels lligands, que resulten invisibles per a la cristal·lografia de raigs X."
Aquesta nova aproximació metodològica proporciona una visió dinàmica del mecanisme d’acció, comparable a una «pel·lícula» en lloc d’una imatge fixa. Això ha permès als investigadors fer troballes importants respecte als canvis conformacionals causats per les mutacions patogèniques de TTR i com els seus lligands estabilitzadors contraresten aquests efectes.
“"Hem revelat mecanismes de desestabilització fins ara ocults, fet que obre un nou terreny per al disseny d’estabilitzadors específics per a cada mutació, amb un potencial terapèutic significativament millorat. El disseny de nous lligands hauria de considerar, doncs, les característiques dinàmiques de cada variant patogènica de TTR."
