Les troballes del CRG obren la porta a noves maneres de predir com evolucionaran els pacients amb aquest tipus de càncer de sang, que presenta resultats molt variables entre individus. L'equip va crear un sistema de puntuació basat en experiments de laboratori amb ratolins i registres de pacients, buscant gens que es comportessin de manera consistent en ambdós.
Van identificar sis gens que prediuen de manera fiable la supervivència. Alguns gens (CARMIL1, HOPX i ALDH1A1) mostraven més activitat en pacients amb mals pronòstics, mentre que altres (CALR, STAR i PHF19) en tenien menys. L'activitat col·lectiva d'aquests sis gens, batejada com a PHFScore, va dividir els pacients en grups amb perspectives de supervivència clarament diferents.
“"PHF19 per si sol ja ens diu alguna cosa sobre com els pacients evolucionaran, però combinar-lo amb cinc altres gens és una millora dràstica que ens dóna informació més precisa per al pronòstic de la LMA."
Els investigadors suggereixen que aquesta puntuació podria contribuir al desenvolupament de futures proves pronòstiques. Mesurar aquests sis gens és més senzill i econòmic que analitzar un perfil genètic més ampli, un procediment que ja es realitza en pacients amb sospita de LMA mitjançant mostres de medul·la òssia.
Alguns d'aquests gens no s'havien relacionat mai abans amb el càncer de sang i podrien convertir-se en nous objectius terapèutics. "Aquests gens no s'han descrit en la leucèmia ni tan sols en com es forma la sang. Encara no sabem què fan allà, i això és precisament el que els fa valer la pena explorar", afirma el Dr. Gianni Gamarra, primer autor de l'estudi.
La investigació es va centrar inicialment en el gen PHF19, que pertany a una família de gens que mantenen altres gens inactius, un mecanisme cel·lular durant el procés de diferenciació d'un estat immadur a madur. Es creu que aquest gen suprimeix la formació de càncer de sang.
Estudis anteriors del laboratori de Luciano Di Croce van mostrar que els ratolins sense aquest gen manifestaven una condició similar a la síndrome mielodisplàstica, on les cèl·lules sanguínies no maduren correctament i s'acumulen al cos sense arribar a ser canceroses. "La leucèmia es desenvolupa per etapes, a mesura que una cèl·lula acumula defectes", explica Gamarra. "Perdre PHF19 no causa leucèmia per si sol, però ja és un pas en aquesta direcció".
L'estudi va analitzar què succeeix quan la leucèmia s'origina en cèl·lules amb condicions inicials similars. Els investigadors van introduir un gen causant de leucèmia en cèl·lules sanguínies de ratolí amb i sense PHF19. Les cèl·lules sense el gen van formar més colònies al laboratori i, quan es van trasplantar a ratolins, van arrelar més fàcilment, mantenint-se en un estat immadur semblant a les cèl·lules mare.
"Les cèl·lules sanguínies formen una jerarquia", assenyala Gamarra. "A la part superior hi ha les cèl·lules mare, que són plàstiques i podrien convertir-se en gairebé qualsevol cosa. A mesura que baixen, maduren i adquireixen una identitat fixa. Com més plasticitat manté un càncer, més maligne tendeix a ser".
Aquesta plasticitat va fer que les cèl·lules fossin més difícils de tractar. Les cèl·lules sense PHF19 van ignorar en gran mesura els efectes dels fàrmacs de quimioteràpia, utilitzats habitualment per empènyer les cèl·lules leucèmiques cap a un estat madur, una estratègia mèdica contra la malaltia on les cèl·lules es queden aturades en el seu desenvolupament i es multipliquen sense control.
Per comprovar si el seu model de ratolí reflectia la malaltia humana, els investigadors van comparar els gens activats i desactivats tant a les cèl·lules de ratolí com en dades generades en estudis humans. El mateix patró va aparèixer en conjunts de dades de pacients.
Entre els adults joves tractats per LMA, aquells amb els nivells més baixos de PHF19 van sobreviure menys temps que els que tenien els nivells més alts. També van tenir menys probabilitats d'entrar en remissió després de la quimioteràpia estàndard, amb menys de la meitat aconseguint-ho, en comparació amb fins al 85% dels pacients amb els nivells més alts.
“"Els pacients tenen leucèmia avançada, així que estem comparant ratolins i humans en etapes molt diferents de la malaltia, però les dades moleculars apunten en la mateixa direcció, cosa que dóna molta força al nostre model."
L'estudi va trigar cinc anys a completar-se i va ser liderat per Luciano Di Croce i Gianni Gamarra al CRG, amb l'expertesa en cèl·lules individuals del grup de Lars Velten i el suport tecnològic de la Unitat de Genòmica i la Unitat de Citometria de Flux del CRG.
