La investigación, liderada por el Instituto de Biotecnología y de Biomedicina de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB) y la Universidad de Washington en St. Louis, Estados Unidos, se centra en la proteína transtiretina (TTR). Las mutaciones genéticas causan el plegamiento incorrecto y la agregación de TTR, lo que se acumula como fibras amiloides y provoca la amiloidosis por transtiretina (ATTR), un trastorno progresivo y fatal que afecta órganos vitales.
Aunque el estudio de alta resolución mediante difracción de rayos X ha determinado más de 300 estructuras de TTR, estas solo ofrecen una imagen estática. Los fármacos estabilizadores aprobados actualmente tienen una actividad genérica y no ofrecen una respuesta terapéutica específica para las diversas variantes de la enfermedad, lo que subraya la necesidad de diseñar estabilizadores adaptados a cada mutación.
“"Aplicando la espectrometría de masas (MS) combinada con dos técnicas bioquímicas, como son el intercambio hidrógeno-deuterio (HDX) y la oxidación fotoquímica rápida de proteínas (FPOP), hemos podido observar los cambios en la conformación inducidos tanto por las mutaciones como por la unión de los ligandos, que resultan invisibles para la cristalografía de rayos X."
Este nuevo enfoque metodológico proporciona una visión dinámica del mecanismo de acción, comparable a una «película» en lugar de una imagen fija. Esto ha permitido a los investigadores hacer hallazgos importantes sobre los cambios conformacionales causados por las mutaciones patogénicas de TTR y cómo sus ligandos estabilizadores contrarrestan estos efectos.
“"Hemos revelado mecanismos de desestabilización hasta ahora ocultos, lo que abre un nuevo terreno para el diseño de estabilizadores específicos para cada mutación, con un potencial terapéutico significativamente mejorado. El diseño de nuevos ligandos debería considerar, por lo tanto, las características dinámicas de cada variante patogénica de TTR."
